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有關健脾增食顆粒治療小兒厭食癥的臨床研究
摘要： 【目的】觀察運脾法及其組方"健脾增食顆粒"對小兒厭食癥患兒臨床癥狀及體征的改善情況，同時觀察該方對增食欲素（orexin）、瘦素（leptin）以及神經肽Y（NPY）水平的影響。【方法】以隨機平等對照方法，按1∶1比例將厭食癥兒童分為觀察組（給予健脾增食顆粒治療）30例，對照組（予健胃消食片治療）30例。兩組均以4周為1個療程。主要觀察兩組臨床療效及治療前后血清leptin、NPY、orexin等指標的變化。【結果】觀察組與對照組比較，健脾增食顆粒在綜合療效、中醫證候療效以及治療前后食欲、食量、體質量和其他癥狀體征的變化等方面均明顯優于健胃消食片（P＜0.05或P＜0.01）。治療后，觀察組NPY、orexin增高，leptin降低（與治療前比較，P＜0.05），與對照組治療后比較，差異亦有顯著性意義（P＜0.05）。【結論】運脾法及其組方健脾增食顆粒能夠降低瘦素，升高增食欲素和神經肽Y的水平，使其處于一個平衡穩定的狀態，從而對下丘腦食欲調節中樞產生影響而促進攝食，是該方治療小兒厭食癥發揮作用的機理之一。
關鍵詞： 健脾增食顆粒/治療應用； 小兒厭食癥/中藥療法； 增食欲素/血液； 瘦素/血液； 神經肽Y/血液
小兒厭食癥是隨著人們生活水平提高后出現的影響兒童正常生長發育的一種疾病，屬當今兒科四大病證之一，近年來發病率有增高趨勢。本病遷延日久，可導致小兒營養不良、貧血、佝僂病、免疫力低下以及出現反復呼吸道感染，對兒童生長發育、營養狀態和智力發展也有不同程度的影響。現代醫學多采用助消化、補鋅劑治療，但這類藥物在臨床療效及藥物副作用方面存在不少弊病。近年來，我們對運脾法及其組方"健脾增食顆粒"治療小兒厭食癥進行了臨床觀察，并對其作用機制進行了研究，現報道如下。
1 資料和方法
1.1 研究對象 觀察病例均來源于2005年1月至2008年1月廣州市中醫醫院兒科門診及住院部患兒，共收集病例80例，因服藥因素、不良反應因素等剔除脫落病例20例，納入研究病例共60例，年齡1～12歲，采用隨機平等對照方法按1∶1比例分為觀察組30例，對照組30例。觀察組中男12例，女18例；年齡1～3歲10例，3～8歲15例，8～12歲5例；病程：2周～1年23例，1年以上7例；病情程度：輕度10例，中度15例，重度5例。對照組中男14例，女16例；年齡1～3歲8例，3～8歲14例，8～12歲8例；病程：2周～1年19例，1年以上11例；病情程度：輕度9例，中度13例，重度8例。兩組性別、年齡和病程、病情程度等經統計學處理，差異無顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）［1］中小兒厭食癥的診斷標準。臨床表現為：患兒食欲降低，見食不貪，食量較常量減少1/2以上，持續2周以上，排除其他系統疾病。中醫診斷標準：①長期食欲不振，而無其他疾病；②面色少華，形體偏瘦，但精神尚好，無腹脹；③有喂養不當史，如進食無定量定時，過食生冷、甘甜厚味，嗜零食或偏食。
1.3 癥狀體征分級量化標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）［1］并結合臨床實際情況擬定，見表1。癥狀體征分級標準：主癥積分＜4分,次癥積分＜2分為輕度；主癥積分5～9分，次癥積分3～5分為中度；主癥積分≥10分，次癥積分≥6分為重度。
1.4 納入標準 ①符合本病診斷標準；②年齡在1～12歲；③病程≥2周；④近1周內未使用過消食導滯中藥及助消化藥。 表1 癥狀體征分級量化表
1.5 排除標準 ①未能排除其他系統疾病所致厭食者；②過敏體質或對本藥過敏者；③合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等原發性疾病，精神病患者；④不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效或安全性判斷者。
1.6 治療方法
1.6.1 觀察組 治療以調和脾胃，扶助運化為主。方選中藥健脾增食顆粒（由太子參、獨腳金、布渣葉、葫蘆茶、陳皮、雞內金、枳實、砂仁、山楂等組成，廣東一方制藥有限公司生產的中藥配方顆粒劑）。根據不同年齡給予不同劑量，每日1劑，分2～3次溫水沖服。具體用法：1～3歲：太子參、獨腳金、布渣葉、葫蘆茶、山楂、雞內金各5g，枳實、砂仁各2.5g，陳皮1.5g；3～8歲：太子參、獨腳金、枳實、砂仁各5g，布渣葉、葫蘆茶、雞內金、山楂各10g，陳皮3g；8～12歲：太子參、獨腳金、布渣葉、葫蘆茶、雞內金、山楂各10g，枳實、砂仁各5g，陳皮3g。
1.6.2 對照組 治療以健胃消食為主。藥用健胃消食片（江中藥業股份有限公司生產，批號：Z36021464）。組成：太子參、陳皮、山藥、麥芽、山楂。用法：根據不同年齡給予不同劑量口服（不能咀嚼者，可磨成細顆粒吞服）。1～3歲：1片/次，每日3次；3～8歲:2片/次，每日3次；8～12歲：4片/次，每日3次。
兩組治療期間均不控制飲食熱量，以4周為1個療程。
1.7 觀察指標及方法
1.7.1 臨床觀察指標 觀察藥物對患兒食欲、食量及面色、噯氣腹脹、自汗盜汗、性情、惡心嘔吐、大便情況和舌象脈象等癥狀體征以及對其體格發育狀況（主要指標為身高、體質量、胸圍和維爾維克指數）的影響，其中I維爾維克指數=(m/體質量+l胸圍)/h身高×100。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)［1］、《中醫病證診斷療效標準》［2］中有關小兒厭食癥的療效標準并結合臨床實際情況制定。
（1）綜合療效判定標準：痊愈：食欲顯著增強，食量增加達正常健康兒(超過或恢復病前水平)，體質量增加≥0.5kg，伴隨癥狀消失，各項觀察指標基本恢復正常。顯效：食欲明顯恢復，食量增加并恢復到正常水平的3/4，體質量增加≥0.25kg，伴隨癥狀改善，各項觀察指標均有改善。有效：食欲有改善，食量增加但未達到正常水平的3/4，體質量略增加，各項觀察指標稍有改善或變化不大。無效:食欲、食量變化不明顯，伴隨癥狀可有改善，但體質量未增加，各項觀察指標無改善。
（2）中醫證候療效判定標準：痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯好轉，療效指數≥70% 。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，療效指數≥30%。無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數＜30%。療效指數（尼莫地平法）I療效＝（s治前－s治后）/s治前×100%。
1.7.2 實驗室檢測指標 血清瘦素（leptin）、增食欲素（orexin）和神經肽Y（NPY）的測定均采用酶聯免疫分析測定試劑盒，由美國ADL公司提供，所有標本嚴格按照說明書操作。 1.8 統計學方法 收集所有資料，建立數據庫，采用SPSS 10.0統計軟件進行處理。計量資料組間比較采用T檢驗；計數資料采用卡方檢驗；等級資料采用Ridit檢驗。
2 結果
2.1 兩組綜合療效比較 表2結果表明，觀察組總有效率為93.3%，對照組為83.3%，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），提示觀察組綜合療效優于對照組。
2．2 兩組中醫證候療效比較 表3結果表明，觀察組總有效率為90.0%，對照組為76.7%，兩組比較差異有顯著性意義（P＜0.05），提示觀察組中醫證候療效優于對照組。
2.3 兩組治療前后癥狀體征積分比較 表4結果表明，經治療后，觀察組各項癥狀、體征積分與治療前比較，差異均有顯著性意義（P＜0.05或P＜0.01），而對照組僅在食量、食欲、面色、噯氣腹脹、惡心嘔吐和大便不調方面與治療前比較，差異有顯著性意義（P＜0.05）；觀察組除面色、舌象脈象外，其余癥狀體征積分與對照組比較，差異均有顯著性意義（P＜0.05或P＜0.01），尤其在食量、噯氣腹脹、惡心嘔吐和大便不調方面改善更明顯，說明觀察組對脾運失健型患兒療效顯著。
2.4 兩組治療前后體格發育狀況比較 表5結果表明，兩組治療前身高、體質量、胸圍和維爾維克指數比較差異無顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。經治療后，兩組身高、胸圍和維爾維克指數與治療前比較，差異均無顯著性意義（P＞0.05），說明兩組身高、胸圍增長不明顯，維爾維克指數亦無明顯改善；但兩組平均體質量均有明顯增加（與治療前比較，P＜0.05），而且觀察組與對照組比較，差異有顯著性意義（P＜0.05），說明觀察組在小兒厭食癥患兒的體質量增加方面明顯優于對照組。
2.5 兩組治療前后神經肽Y、瘦素和增食欲素水平變化比較 表6結果表明，經治療后，神經肽Y和增食欲素均有不同程度的增高，瘦素有不同程度的降低，與治療前比較，差異有顯著性意義（P＜0.05），說明兩組對神經肽Y、瘦素和增食欲素均有影響。觀察組與對照組治療后比較，差異亦有顯著性意義（P＜0.05），說明觀察組對于神經肽Y、瘦素和增食欲素的影響優于對照組。表2 兩組綜合療效比較統計方法：Ridit檢驗；①Ｐ＜０.０５，與對照組比較 表3 兩組中醫證候療效比較統計方法：Ridit檢驗；①Ｐ＜０.０５，與對照組比較表4 兩組治療前后癥狀體征積分比較統計方法：T檢驗；①Ｐ＜０.０５，②Ｐ＜０.０1，與治療前比較；③Ｐ＜０.０５，④Ｐ＜０.０1，與對照組治療后比較表5 兩組治療前后體格發育狀況比較統計方法：T檢驗；①Ｐ＜０.０５，與治療前比較；②Ｐ＜０.０５，與對照組治療后比較表6 兩組治療前后神經肽Y、瘦素和增食欲素水平變化比較統計方法：T檢驗；①Ｐ＜０.０５，與治療前比較；②Ｐ＜０.０５，與對照組治療后比較
3 討論
小兒厭食癥是目前兒科臨床的常見病，對兒童生長發育構成極大威脅。中醫認為，本病病因主要是飲食不節、喂養不當，病變臟腑在脾胃，發病機理是脾運胃納功能失調，治療的關鍵是調整脾胃，尤以運脾為主。臨床上我們選用運脾法及其組方"健脾增食顆粒"治療小兒厭食癥，其主要藥物組成為：獨腳金、葫蘆茶、布渣葉、太子參、陳皮、雞內金、枳實、砂仁、山楂。方中獨腳金為廣東草藥，功主清肝、健脾、消食、殺蟲，尤善清肝熱而消疳積；葫蘆茶，涼而微苦甘澀，功主清熱、消滯、殺蟲等；太子參，甘微苦，性平，具有健脾益氣、養胃護陰之功，常用于脾虛食少，倦怠乏力，若與消食化積之藥相伍，更增其運化水谷之功能，故三藥共為君藥。枳實，苦、辛酸，微寒，具有健脾開胃、消食之功效，若飲食不思，因脾氣郁結不能運化者，皆取其辛散苦瀉之力也；砂仁氣味辛溫而芬芳，為開脾胃之要藥；布渣葉祛濕消滯，此三藥共為臣藥。雞內金，甘平，功能健胃消食；山楂，甘酸，微溫，功專化食健胃，且味中和，消油垢之積，故幼科用之最宜；陳皮調中行胃腸滯氣，可加強胃腸蠕動，使排空加速，并可促進胃液分泌，此三藥共為佐使藥。諸藥合用，共奏運脾和胃、消食化積之功，且補而不滯，消而不傷正，重在運化，使脾氣充盛，胃氣得和，谷氣得消，納化正常，以達到治療厭食的目的。本研究結果表明，服用健脾增食顆粒后，患兒食欲明顯好轉，食量及體質量明顯增加，臨床相關癥狀如惡心嘔吐、噯氣腹痛、大便不調等均明顯好轉或消失，充分證實了運脾法的有效性。
攝食調節網絡的協調性攝食活動是維持生命基本的生理活動，食欲調節具有復雜而精細的調節機制，涉及多系統和多因素，而多因素互相影響、互相控制組成食欲調節網絡，共同調節食欲。在正常情況下，各種食欲因素相互影響，精細調節，食欲調節網絡處于平衡狀態；在病理狀態下，食欲調節網絡的協調性被打破，導致攝食和能耗的不平衡。小兒厭食癥是一種慢性消化功能紊亂綜合征。有關神經內分泌營養調節網絡的研究表明，小兒厭食癥發生多因食欲調節紊亂所致，事實上食欲的控制是由大腦神經及內分泌網絡共同完成，而其中NPY、leptin和orexin三者均為食欲調節因子，三者共同合作，相互影響，對調節飲食和能量平衡發揮著重要的作用。有研究證明［3-6］，在調節進食和能量代謝上，leptin與orexin相互作用，有可能是leptin通過orexin起作用，如大鼠腹腔連續注射leptin 7d后，下丘腦orexin A含量顯著降低。也可能是leptin通過NPY、orexin A、Agouti相關蛋白、前黑素細胞皮質激素（POMC）、促黑色素細胞激素（α?MCH）等共同起作用。神經內分泌反饋網絡使食欲的控制及能量的消耗處于一個平穩的自我穩定過程中。這種平衡一旦被破壞，就可能會出現厭食或能量障礙如消瘦、肥胖。
正因為NPY、leptin和orexin三者與厭食的關系十分密切，我們推測健脾增食顆粒可能是通過影響NPY、leptin和orexin三者的水平變化，從而對下丘腦食欲調節中樞產生作用，促進攝食。本研究對厭食癥患兒治療前后血清NPY、leptin和orexin水平進行了監測，結果初步證實健脾增食顆粒對于NPY、leptin和orexin均有不同程度的影響，其中NPY和orexin水平明顯增高，leptin水平明顯降低，這一結果提示三者在厭食癥患兒血漿中的水平變化可能是厭食癥發病的重要因素，促進NPY和orexin的分泌，同時降低leptin的水平可能是健脾增食顆粒發揮臨床療效的作用機理之一。本研究結果顯示，健脾增食顆粒可能是通過影響leptin和orexin這一對食欲調節因子，使其作用于下丘腦攝食中樞而對攝食發生作用，使食欲的控制及能量的消耗恢復至一個平穩的自我穩定過程，從而改善厭食，是該方治療小兒厭食癥發揮作用的機理之一。具體機制有待進一步研究。
【參考文獻】
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