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心肌重塑的逆轉干預及預后
有效的運動干預能夠提供心肌保護，改善不良心肌重塑的發生和發展，下面是小編搜集整理的一篇探究心肌重塑的逆轉干預的論文范文，供大家閱讀借鑒。
前言
心肌重塑是心臟在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌細胞和心肌細胞外基質在細胞結構、功能、數量及遺傳表型方面出現的明顯的變化即心臟的大小、形狀和功能的變化[1-3].心肌重塑可能是生理性的或病理性的，生理性的重塑即心臟在形狀、大小和功能上的適應性代償性變化，在運動員身上是很常見的;病理性的重塑是心臟對刺激所產生的不適應的變化[4].本文主要對病理性心肌重塑的主要組成部分，影響心肌重塑的因素及相關機制，改善不良心肌重塑的有效干預展開綜述。
1 心肌重塑的主要組成部分
心肌主要由心肌細胞和心肌細胞外基質組成。心肌細胞終端分化通過收縮來發展張力，維持心肌正常的收縮功能;細胞外基質主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原組成，形成的粘彈性支架網絡連接細胞并保持肌絲和微循環毛細血管的空間關系，使心室壁受力均勻[5].當心肌發生重塑時，心肌細胞和心肌細胞外基質有較為明顯的變化。
1.1 心肌細胞
心肌細胞從根本上參與了心肌重塑的過程。 心肌細胞的變化包括：心肌細胞喪失(壞死和凋亡同時存在) 及心肌細胞適應不良性肥大等[6].由于缺血、再灌注和心肌梗死引起心肌損傷后，細胞死亡率是增加的;心肌細胞的持續喪失，會逐步的使左心室功能障礙;心肌細胞減少，幸存的心肌細胞會伸長或者肥厚以代替減少的收縮組織作為最初代償過程的一部分維持心博量，引起室壁厚度的增加[7].
1.2 心肌細胞外基質
心肌細胞外基質的變化包括：成纖維細胞的激活，Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達增加等[8,5].Ⅰ、Ⅲ 型膠原是心肌細胞外基質的主要組成部分，由間質的成纖維細胞降解和合成，成纖維細胞的激活使Ⅰ、Ⅲ 型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達增加，增加膠原合成并引起心室梗死區和非梗死區纖維化[9].
2 影響心肌重塑的因素及相關機制
引發心肌重塑的刺激有心肌梗死，壓力超負荷(主動脈瓣狹窄、高血壓)，炎癥性的心肌病(心肌炎)，原發性擴張性心肌病，容量超負荷(瓣膜返流)[10].這些刺激可以劃分為兩大類因素：血流動力學因素和神經體液因素。
2.1 血流動力學因素及相關機制
由于代謝必要性的增加，例如在進行體育鍛煉和慢性貧血狀態時，心臟需要泵更多的血到周邊的位點，保證有足夠的血液適應新的代謝要求，會導致心臟的超負荷工作使心室肥厚發生重塑[11].另外，病理條件下，如動脈高血壓，主動脈狹窄或縮窄，或如主動脈衰竭等壓力或容量負荷過重時，會引起心肌細胞體積、大小的增加及膠原基質成分的改變，引起心肌重塑[12,13].機械性的超負荷等血流動力學因素刺激心肌細胞，使細胞內發生使心肌肥厚增長的激酶級聯事件，引起心肌重塑。如機械性的超負荷刺激心肌細胞激活細胞膜表面 L 型鈣離子通道，使鉀離子通道失活，激活腺苷酸環化酶和磷脂酶 C,同時積累鈣離子作為第二信使。鈣離子直接調節相關的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關基因的轉錄，使心肌細胞肥大[14].細胞膜離子通道功能的改變導致細胞內離子濃度的改變，會刺激激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，在 MAPK 家族，細胞外信號調節激酶(ERK)，c-Jun NH2 激酶(JUNK)及 p38 酶介導與肥大相關基因的轉錄，使心肌細胞肥大[15,18].機械刺激也可以激活整合蛋白受體，在信號蛋白如類固醇受體激活因子(Src)，酪氨酸激酶和粘著斑激酶(Fak)作用下，激活整合蛋白信號過程，誘導磷脂酶 C(PLC)的激活刺激膜上的磷脂酰肌醇水解，產生兩個第二信使，甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，DAG 激活蛋白激酶 C(PKC)，誘導心肌細胞肥大;IP3 刺激肌漿網釋放鈣離子，調節相關的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關基因的轉錄，使心肌細胞肥大[15,17].
2.2 神經體液因素及相關機制
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、胰島素、內皮素及降鈣素分泌的適應性改變，通過特定的途徑作用于心肌細胞，觸發心肌細胞內的級聯反應，誘導心肌質量的增加，心肌細胞增大，心肌纖維化及持續的功能障礙。另外，心肌中一些代謝關鍵酶的活性變化以及肌球蛋白基因的表達等，使心肌發生不良重塑。
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、內皮素及降鈣素主要是通過激活 G 蛋白偶聯受體結合 G 蛋白激活磷脂酶 C,刺激磷脂酰肌醇水解產生兩個第二信使，甘油二酯(DAG) 和肌醇三磷酸(IP3)。DAG 結合靶蛋白參與肥大基因的轉錄，引起心肌細胞肥大;IP3 刺激肌漿網釋放鈣離子，調節相關的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關基因的轉錄，使心肌細胞肥大[16].其引發心肌細胞肥大的信號通路與機械刺激下整合蛋白作用引發心肌細胞肥大的后期作用機制是一致的。而胰島素是通過與胰島素受體結合在胰島素受體底物的作用下，一方面，使磷脂酰肌醇 3 激酶(P13K)活化，誘導絲氨酸蛋白激酶(AKT)與其靶位結合激活蛋白激酶，參與肥大相關基因的轉錄，使心肌細胞肥大[17].另一方面，使細胞外信號調節激酶(ERK)活化，參與肥大相關基因的轉錄，使心肌細胞肥大[18].
3 心肌重塑的逆轉干預及預后
心肌重塑在最初是一種適應性反應，以維持正常的心臟功能。然而，逐漸適應不良，最終會導致漸進失代償和充血性心臟衰竭，相關預后較差[19].不良的心肌重塑也是心血管事件的獨立危險因素，它增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，腦卒中的發病率及死亡率[20].臨床及試驗研究已經證明心肌重塑的可逆轉性，這種逆轉可以改善患者的心血管事件發生率及死亡率。
3.1 關于藥理干預
藥理干預可以降低不良心肌重塑的發生和發展并改善長期預后。目前臨床常用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體 AT1 鈣拮抗劑(ATRA)、醛固酮拮抗劑、鈣通道阻滯劑等來改善不良心肌重塑。
3.1.1 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)
ACEI 抑制 AngⅡ的細胞生長作用，降低循環和組織 AngⅡ作用，降低血管阻力，改善室壁表面和內層冠狀血流，減輕心臟負荷，增加心輸入量，減慢心率，逆轉左室重塑[21].Giuseppe 等人研究表明對于心力衰竭患者使用 ACEI 能夠減慢心臟節律，降低對氧的需求[22].
3.1.2 血管緊張素Ⅱ受體
AT1 鈣拮抗劑(ATRA) AngⅡ受體阻斷劑選擇性地阻斷 AngⅡ受體 1 亞型，而不阻斷可能對患者有益的 2 亞型 (間接使血管舒張)，從而抑制心肌纖維化[23].Shah 等人通過給老鼠注射 ATRA,與對照組相比，心肌纖維化明顯減少[24].
3.1.3 醛固酮拮抗劑
心肌組織(包括心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞)中，除存在 AngⅡ受體外，還有大量醛固酮受體。醛固酮通過其受體直接介導心肌重塑(心肌細胞肥大、心肌細胞外基質膠原增加及纖維化)[25].對心力衰竭患者應用小劑量安體舒通治療后，可以發揮抑制左心室重塑的作用[26].
3.1.4 鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑抗心肌細胞凋亡作用可能與逆轉細胞內鈣離子超負荷、抑制細胞內鈣離子依賴的DNA 酶活性及抑制組織腎素 - 血管緊張素系統激活有關。新近研究表明，鈣通道阻滯劑還可通過減少轉化生長因子β 等改善心肌重塑[27].
3.2 關于運動干預
有效的運動干預能夠提供心肌保護，改善不良心肌重塑的發生和發展。對于心肌梗死患者施加運動干預可以減少心肌膠原蛋白儲存，減輕左心室擴張，改善患者心肌的收縮功能，抑制有害心肌重塑[28].對于高血壓患者施加運動干預可以改變心臟的幾何構型，誘導心肌血管新生從而改善心力衰竭[29].對心力衰竭患者，采用合理的運動方式，一般比較安全，可以提高患者運動耐受力、血管內皮功能、中央心臟功能及整體的生活質量[30].目前，運動改善心肌重塑的相關機制有誘導熱休克蛋白表達、增加心臟抗氧化能力、增加內質網應激蛋白的表達、冠狀動脈解剖和生理的變化、一氧化氮產生的變化、心肌線粒體的適應性變化、增加吞噬、改善細胞膜和線粒體 ATP 敏感鉀通道的功能[31].目前尚不清楚哪一種是運動改善不良心肌重塑的最重要機制。然而，大多數研究集中在細胞膜 K(ATP)通道、NO 產生、線粒體的變化。
3.2.1 K(ATP)通道與運動改善不良心肌重塑
在心肌缺血過程中，心肌細胞成為枯竭的能源，這會導致無氧酵解增加以彌補 ATP 耗竭，由此導致酸中毒，破壞 K(ATP)通道的活性，K(ATP)通道的阻塞會破壞心肌的保護機制，引發心肌的不良重塑[32].Domenech 等人研究指出，運動對心肌預適應的早期影響是通過線粒體 K(ATP)通道介導的[33].Inserte 等人通過研究發現線粒體 K(ATP) 通道在部分運動引起的心肌對抗 I/R 損傷中，有抗心律失常作用[34].另有研究表明，運動對心肌缺血損傷的防護是依賴于細胞膜 K(ATP)通道活性，運動本身可以使細胞膜 K(ATP)通道的活性增加，繼而誘導相關機制改善心肌的缺血損傷[35].
3.2.2 一氧化碳(NO)
與運動改善不良心肌重塑 正常情況下，胰島素通過刺激磷脂酰肌醇 3 激酶(PL3K)作用于機制使血管內皮細胞產生 NO,引起自身 NO 產生的增加，使血管舒張，同時抗細胞凋亡。當心肌發生不良重塑時，這一作用機制就會發生變化影響心肌和血管[36].De Waard 等人研究發現，運動對心肌梗死后左心室重塑和功能障礙的有益影響取決于關鍵的內源性內皮型一氧化氮合酶(eNOS)。可能是由于在運動過程中，eNOS 產生 NO,NO 會抑制鈣離子內流進入心肌細胞，對抗β- 腎上腺素刺激，減少心肌耗氧量[37].BaBai 等人研究發現，對于有 I/R 引起的心室心動過速，即使一系列簡單的運動也會引發 NO 介導的缺血性改變。運動可以增加 eNOS 的活性和表達，調節 NO 的產生，NO 由于其生理特點，產生心肌保護分子，預防心肌 I/R 損傷[38].
3.2.3 線粒體和運動改善心肌重塑
研究表明，心肌線粒體的適應性運動訓練會使活性氧(ROS)產生減少，增加他們承受高鈣水平的能力，使鈣離子內流減少[39].耐力運動后，心肌膜和心肌間質纖維狀線粒體的 MnSOD 活性顯著降低，反映了線粒體超氧產生的減少[40].此外，運動還可以增加線粒體幾種酶的水平，誘導線粒體表型發生變化對抗細胞凋亡刺激[41].運動訓練可以誘導線粒體表型對抗細胞凋亡刺激，包括心肌膜和間質中纖維狀線粒體主要抗氧化酶蛋白水平的增加，抗凋亡蛋白的提高[42].Kavazis 等人指出運動可以下調心肌膜與間質纖維狀線粒體的單胺氧化酶(MAOA)引起心肌保護[43].其他運動對心肌線粒體的影響涉及與生物能有關的蛋白質的合成，這可以幫助滿足在運動過程中不斷增加的能量需求或者在休息的情況下改善心功能[44].
4 總結與展望
心肌重塑及其在疾病進程中的影響是多元機制的和復雜的，清楚及正確的理解相關機制對于改善不良心肌重塑及防治相關疾病的發生發展顯得尤為重要。心肌重塑可以在一定程度上逆轉并改善預后。對于逆轉干預相關機制的研究已經深入到分子和細胞水平，但很多都還不夠深入，有待進一步的完善和發展，從而為臨床提供新的治療相關疾病的方法和策略。關于運動干預，不同運動方案(類型、時間和強度)引起心肌保護的程度是不一樣的，所以確切的運動方案有待更清晰的闡述。關于藥理干預和運動干預交互的方式對于改善不良的心肌重塑效果是否更好，相關的作用機制是怎樣的，這些也有待進一步闡述。
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