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脂聯素與腎臟疾病關系研究進展
近年來研究表明,脂肪組織可以產生和釋放某些多肽激素、細胞因子和生長因子,其中包括脂聯索(ADPN),它具有增加胰島素敏感性、抗感染、抗動脈粥樣硬化、降低血脂等作用,與肥胖、糖尿病、冠心病等的關系密切。慢性腎臟疾病患者脂代謝異常和心血管事件的發生率明顯高于正常人群,因此,脂聯素與腎臟疾病的關系也很密切。筆者就近年來有關脂聯素的結構、功能以及與腎臟疾病關系的研究進展作一綜述。
1 脂聯素的理化性質
1.1 脂聯素的發現脂聯素首先由Scheror等于1995年在小鼠的3T32L1脂肪細胞系中分離克隆出來,命名為脂肪細胞補體相關蛋白(Adipoeyte-complement related protein 0f 30KDa,ACRP30)。此后人們又進行了多次研究,通過不同的方法克隆出該物質,并命名為GBP28、AdipoQ等。Arita等于1999年將其命名為脂聯素,并建立了測定人血漿脂聯素濃度的方法。
1.2 脂聯素的結構脂聯素有位于染色體3q27的apMl基因編碼,相對分子質量約3×10’,具有244個氨基酸,在結構上與膠原Ⅷ、x、Clq同源,在其N末端有一段短信號肽,隨后是一段高度變化的區域,一個膠原蛋白樣結構,在羧基末端是Clq樣球蛋白結構。同時研究發現脂聯素具有Ad—ipo Rl和Adipo R2兩類受體基因,Adipo R1 mRNA在骨骼肌含量最為豐富,Adipo R2 mRNA主要在肝臟表達。2004年,Hug等又發現了ADPN的第3個受體T-鈣粘蛋白(T-cad),為脂聯素三聚體的受體,它是信號受體的共同受體和脂聯素轉運代謝信號。
1.3 脂聯素的生理功能 目前對ADPN的生理作用并不完全明確,但有資料表明,ADPN通過抗動脈粥樣硬化、抗感染、拮抗胰島素敏感化、抗氧化等途徑對內皮具有保護功能。
1.3.1 抗動脈粥樣硬化 目前認為動脈粥樣硬化是一種炎癥反應,由多種因素共同作用,首先是病變處于平滑肌細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞的聚集;其次是包括膠原、彈性纖維及蛋白質多糖等結締組織基質和平滑肌細胞的增生;第三是脂質,其中主要含膽固醇結晶及游離膽固醇和結締組織。體外實驗研究發現,生理劑量的脂聯素可顯著抑制巨噬細胞內的脂肪堆積及巨噬細胞清除受體的表達和活性,抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化,抑制動脈血管內皮細胞、平滑肌細胞(sMC)的增殖、分化及向皮下損傷區的遷移,從而通過抑制動脈粥樣硬化灶的形成而直接發揮血管保護作用。當內皮細胞屏障損傷時,脂聯素能在血管壁上沉積,并以劑量依賴性抑制TNF—a誘導的粘附分子在血管內皮細胞的表達;脂聯素能抑制骨髓單核細胞的增殖,并抑制吞噬細胞活化和巨噬細胞產生TNF—a等炎性因子,從而發揮抗動脈硬化和抗感染癥作用。
1.3.2抗感染目前認為脂聯素至少通過兩方面調節炎癥反應。一方面脂聯素通過下調一些凋亡相關基因的表達如Bcl-2、Bcx—xl等抗凋亡基因來誘導細胞凋亡,從而抑制巨噬細胞集落形成單位、粒細胞集落形成單位;另一方面脂聯素可以抑制成熟巨噬細胞,該作用不是殺滅巨噬細胞,而是通過Clq受體使巨噬細胞吞噬功能降低,從而在炎癥早期發揮重要作用。同時,一些體內研究發現,脂聯素有可能擔當巨噬細胞和泡沫細胞之問的調節劑,并且是聯系血管炎癥和動脈粥樣硬化之間的中間物。
1.3.3 拮抗胰島素抵抗據研究,在肥胖、2型糖尿病、冠心病、高血壓及代謝綜合征患者中血漿脂聯素水平明顯下降,而這些疾病存在著一個共同點,即胰島素抵抗,提示低血漿脂聯素水平與胰島索抵抗相關。體外試驗表明,胰島素對脂聯素的抑制作用呈劑量和時間依賴性。在恒河猴研究中,血漿脂聯素濃度下降與胰島素抵抗和2型糖尿病的發展呈平行關系。在正常和患糖尿病的嚙齒動物,重組脂聯素可降低血糖而不伴胰島素分泌增加。在不同的肥胖/糖尿病模型,脂聯素可使血糖和胰島素同時降低,可見脂聯素的降糖作用并非刺激胰島素分泌,而是增加胰島素敏感性等對不同民族脂聯素與2型糖尿病的相關性進行研究,發現均顯示脂聯素與空腹胰島素濃度負相關,與胰島素敏感指數正相關。一項對1792名日本人的前瞻性研究表明,脂聯素是2型糖尿病的獨立危險因素,脂聯素低于6.6 mg/L者發生糖尿病的幾率高于10.6 mg/L的9.3倍。脂聯素通過增加脂肪氧化、直接促進胰島素受體及受體后水平信號的傳導、抑制葡萄糖異生、抑制脂肪組織TNF2信號傳導四個機制增加胰島素敏感性。用重組脂聯素治療可逆轉胰島素抵抗和代謝綜合征。重組脂聯素使嚙齒動物肌肉組織攝取葡萄糖和脂肪氧化增加,肝臟脂肪酸攝取和葡萄糖產生減少,脂聯素激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK),從而改善胰島索抵抗。
2 脂聯素與腎臟疾病
2.1 脂聯素與腎病綜合征(Nephrotic Syndrome,Ns)研究發現,除了慢性腎功能不全外,NS是唯一與血漿ADPN水平升高有關的原發性腎病,其實驗室特征表現為大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高脂血癥(脂代謝紊亂),在這種狀態下,內皮功能不全和動脈粥樣硬化相當普遍,Ns的心血管危險因素除腎功能的影響外,低蛋白血癥、高纖維蛋白血癥、高膽固醇血癥也是重要的影響因素。Zoceali等”“通過對16例腎病綜合征患者、25例非Ns的慢性腎病患者和31例健康對照的研究發現,NS患者的血漿ADPN濃度顯著高于其他兩組,證實血漿AD—PN水平與24 h尿蛋白總量和血膽固醇呈顯著正相關,與人血白蛋白濃度呈負相關。Bakkaloglu等通過對激素反應性NS復發患兒的血漿AD—PN水平研究亦得出上述結論。從血漿ADPN、白蛋白以及血脂三者之間的關系推測,脂肪細胞分泌的ADPN水平可能延緩因脂質代謝紊亂以及其他危險因素共同作用導致的內皮受損。
2.2 脂聯素與繼發性腎臟疾病(Secondary Kidney Disease,SKD)
2.2.1 2型糖尿病腎病Helen等研究了患有2型糖尿病的Pima印第安人發現,在病程最長的糖尿病組以及有大量蛋白尿的患者中ADPN濃度最高,尿蛋白排泄率和血清肌酐水平均與血清AD—PN水平呈正相關;最近,Lin等對733例男性糖尿病患者的研究顯示血清ADPN與腎功能呈負相關關系。Fujita等對DN患者所作的研究證實,腎功衰竭和腎小管損傷促進血清和尿液ADPN水平的升高,推測DNIV期高ADPN水平是機體的一種保護性生理應答,其機制可能是ADPN結合近端腎小管HK-2細胞上ADPN受體結后激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK)途徑,減少MCP— 1分泌而發揮抗感染作用來緩解DN進程。
2.2.2 狼瘡性腎炎Rovin等在對狼瘡性腎炎患者的研究中發現系統性紅斑狼瘡(SLE)伴有腎臟活動的患者血漿ADPN水平明顯高于不伴有腎臟活動組和正常對照組。同時,Rovin還將其中進行。腎活檢的30例患者分為炎癥組(Ⅲ型和Ⅳ型)以及非炎癥組(V型和Ⅱ型),結果發現炎癥組的血漿ADPN水平顯著高于非炎癥組。此外,研究還發現,尿ADPN濃度在狼瘡’腎活動前3個月就已經升高,而且血漿ADPN和血清肌酐是尿ADPN的最有力的預測指標。因此,認為血漿ADPN濃度反映了SLE是否處在腎臟活動期,尿ADPN濃度則可能成為狼瘡腎活動的生物標記,它們可共同預測狼瘡的進展或緩解。
2.2.3 脂聯素與終末期腎病(End-Stage Renal Disease,ESRD)有人報道,在慢性腎衰患者中,血漿脂聯索水平明顯升高。其水平升高主要與ESRD時的代謝紊亂獨立危險因素如胰島素水平、胰島素敏感性、甘油三酯水平、高密度脂蛋白膽固醇水平有關。腎臟可能是脂聯素排泄的主要器官,ESRD腎功能損害而導致其血漿脂聯素水平明顯增高。Becket等研究發現隨著腎功能的惡化,血漿脂聯素水平逐漸升高,提示慢性腎病患者中血漿脂聯素水平與GFR呈明顯負相關。有學者研究發現晚期慢性腎衰患者,無論是血液透析患者還是非透析患者其血漿脂聯索水平顯著升高。維持性液透析、腹膜透析和ESRD患者血漿脂聯素顯著上升,提示脂聯素是ESRD患者心血管事件的保護性因子。Zoccaii等對227例ESRD血透患者的研究中發現,血漿ADPN水平在ESRD患者中明顯升高,與患者的年齡無關,而與陛別有關,女性高于男性,且發生過心血管事件者血脂聯索水平較低,血脂聯素濃度每上升1 g/ml,心血管事件的危險性則下降3%。因此可認為血漿ADPN濃度與ESRD發生心血管并發癥相關,低ADPN水平則可能是尿毒癥患者發生心血管并發癥的高危因素,而高ADPN水平可能對ESRD患者心血管系統存在保護作用。
2.2.4 脂聯素與血液透析Zoccali等研究發現,ESRD患者的血ADPN水平與透析充分性指標尿素清除指數(Kt/V)呈正相關,透析充分的ESRD患者的營養狀況、炎癥反應、脂代謝紊亂均有明顯改善,而血漿中ADPN不能通過透析被清除。故推測,充分透析的ESRD患者中的高脂聯素水平和上述因素密切相關,可以提高ESRD患者的生存質量,減少相關并發癥。
ADPN是一種由脂肪細胞特異性分泌的蛋白質,它能夠增加組織對胰島索的敏感性,具有抗感染、抗動脈粥樣硬化、降血糖、降血脂等作用。近年來人們對ADPN與腎臟關系的研究已取得了一些進展,但大多數都停留在有關疾病的表象上,其在腎臟疾病中的作用還有待進一步闡明,而研究的重點應深入到ADPN在具體發病機制和進展環節的作用中去。脂聯素的血漿濃度、腎功能的受損程度與該因子對血管的保護作用,三者之間的關系還有某些不明確之處,仍然需要進行深入研究
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