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PNAS：一種蛋白阻礙物能干擾DNA修復
畢業(yè)論文
生物谷報道：對于錯配堿基的切除和修復是細胞的必需功能之1。在本期的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上， 來自杜克大學醫(yī)學院生物化學系，霍華德休斯醫(yī)學院HHMI的研究人員在這1方面又獲得進1步的研究進展，他們發(fā)現(xiàn)1種DNA雙螺旋上的蛋白阻礙物，這種蛋白能擾亂修復過程，從而排除了1些考慮的模式。
DNA修復（DNA repair）指雙鏈DNA上的損傷得到修復的現(xiàn)象。這種反應可能使DNA結(jié)構(gòu)恢復原樣，重新能執(zhí)行它原來的功能；但有時并非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續(xù)生存。也許這未能完全修復而存留下來的損傷會在適合的條件下顯示出來（如細胞的癌變等），但如果細胞不具備這修復功能，就無法對付經(jīng)常在發(fā)生的DNA損傷事件，就不能生存。所以研究DNA修復也是探索生命的1個重要方面，而且與軍事醫(yī)學、腫瘤學等密切相關(guān)。對不同的DNA損傷，細胞可以有不同的修復反應。
現(xiàn)在已知在生物體中有3種DNA的修復：（1）光恢復修復：由紫外線所造成的DNA損傷（胸腺嘧啶2聚體），由于光恢復酶的催化，在可見光照射后恢復成完整無損的狀態(tài)。（2）切除修復：嘧啶2聚體或某種堿基損傷可以被切除。然后通過相對的1條完整無損的DNA鏈作為模板重新進行合成，在這個被切除的部分中填上正常的堿基排列。在大腸桿菌中切除修復是由內(nèi)切核酸修復酶，DNA多聚酶I．DNA連接酶依次地進行作用的結(jié)果。（3）重組修復：盡管雙鏈DNA上發(fā)生了損傷（這種修復可以修復以下多種損傷），但生物還是能夠形成完整無損的后代DNA，這是生物的耐受性（tolerance）之1。由于DNA上發(fā)生損傷，在以它作為模板所 產(chǎn)生的新的DNA中，相對原來發(fā)生損傷的地方就會出現(xiàn)缺口，從原來另1條完整無損的鏈（sister strand）上可以切下相應的核苷酸部分填到這個缺口中去，這就是重組修復的機制。除上述這些修復機制以外，似乎還存在著例如重新合成修復（de novo synthesis repair）、再結(jié)合修復等等的DNA的修復機制。即使在上述的修復現(xiàn)象中，其分子機制的細節(jié)也隨生物種類的不同而有相當?shù)牟顒e。盡管如此，不過幾乎所有的生物．從病毒到人都具有DNA修復的能力。已知缺乏切除修復的突變體對射線和化學誘變劑具有非常高的敏感性，此外突變和癌變的頻度也會增高．但是重組修復有缺乏時，射線和化學誘變劑不能誘發(fā)它們產(chǎn)生突變。
DNA錯配修復是細胞復制后的1種修復機制,具有維持DNA復制保真度,控制基因變異的作用。DNA錯配修復缺陷使整個基因組不穩(wěn)定，最終會導致腫瘤和癌癥的發(fā)生。DNA錯配修復系統(tǒng)不僅通過矯正在DNA重組和復制過程中產(chǎn)生的堿基錯配而保持基因組的穩(wěn)定,而且通過誘導DNA損傷細胞的凋亡而消除由突變細胞生長形成的癌變。錯配修復缺陷細胞的抗藥性也引起了癌癥化療研究方面的關(guān)注。大多數(shù)情況下，錯配修復健全型細胞對腫瘤化療藥物敏感，而錯配修復缺陷細胞卻有較高的抗性。DNA錯配修復系統(tǒng)通過修復和誘導細胞凋亡維護基因組穩(wěn)定的功能,顯示了錯配修復途徑在癌癥生物學和分子醫(yī)學中的重要性。
對于錯配堿基的切除和修復是細胞的必需功能之1，已經(jīng)有了幾種模式來描繪半甲基化（hemimethylated）的脫氧核糖核酸——d(GATC)序列是如何在1個錯配的任1邊，以1000bp或更遠的距離來知道大腸桿菌錯配修復的。
Anna Pluciennik和Paul Modrich這兩個研究人員報道了1種DNA雙螺旋上的蛋白阻礙物，這種蛋白能擾亂修復過程，從而排除了1些考慮的模式。研究人員在1個d(GATC)序列和1個錯配之間的雙螺旋上放置了1個水解缺陷型EcoRI內(nèi)切酶，用以阻止雙螺旋上信號傳遞。
這種阻礙蛋白在高至80%的時間里都抑制MutH內(nèi)切酶活性，利用包含有1個錯配和1個d(GATC)位點的環(huán)狀DNA，研究人員也發(fā)現(xiàn)雙螺旋上的1個定位在阻礙MutH活性的兩個位點之間更短的那條途徑上break，而且這個break在長1點的那條信號途徑中并沒有出現(xiàn)。因此作者認為信號是沿著雙螺旋contour進行傳遞的，而且DNA的柔軟性可能在其中并沒有起到什么作用。
同期在Science雜志上，來自瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)細胞分裂前，1個DNA分子將會被復制成兩個，并通過1種叫做Cohesin的物質(zhì)黏合在1起。1旦兩個DNA分子分開太早，新生成的細胞中的染色體（DNA分子的主要載體）數(shù)量就可能出現(xiàn)異常，正像很多腫瘤細胞的染色體數(shù)量異常1樣。
這1發(fā)現(xiàn)與通常的認識不同，細胞會使用Cohesin來修復受損的DNA鏈。肖格倫說，這項發(fā)現(xiàn)涉及到細胞最基本的工作機理，對癌癥研究無疑具有重要意義。
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