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衛(wèi)生資格考點：膽汁的分泌和排泄障礙
膽汁由約75%肝細胞生成，25%由膽管細胞生成。成人每日分泌量約800～1000ml。 膽汁是一種消化液，有乳化脂肪的作用，但不含消化酶。 膽汁對脂肪的消化和吸收具有重要作用。膽汁中的膽鹽、膽固醇和卵磷脂等可降低脂肪的表面張力，使脂肪乳化成許多微滴，利于脂肪的消化;膽鹽還可與脂肪酸甘油—酯等結合，形成水溶性復合物，促進脂肪消化產(chǎn)物的吸收。并能促進脂溶性維生素的吸收。 在非消化期間膽汁存于膽囊中。 在消化期間，膽汁則直接由肝臟以及由膽囊大量排至十二指腸內(nèi)。
這里包括兩種情況,一是肝內(nèi)膽汁淤積(肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸)。二是膽汁由膽管排入腸道受阻，引起的阻塞性黃疸。膽道阻塞，毛細膽管內(nèi)膽汁流不出去，以致壓力升高,膽汁濃縮或膽栓形成，也反過來阻礙膽汁的分泌.
肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepatic cholestasis)
由于各種原因使肝細胞排泌膽汁障礙,以致肝內(nèi)膽汁淤滯和血中膽汁成分增多,而無膽道阻塞者,稱為肝內(nèi)膽汁淤積。可見于原發(fā)性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害(如酒精、氯丙嗪、睪丸酮、妊酮等)及個別孕婦。其病變特點：光鏡下，可見有肝細胞腫脹，內(nèi)有膽色素沉積;嚴重的，有少數(shù)肝細胞變性壞死，毛細膽管內(nèi)膽汁濃縮和有膽栓形成。電鏡下，毛細膽管擴張，微絨毛減少，變平、甚至消失，滑面內(nèi)質網(wǎng)呈不規(guī)則之增生，線粒體的嵴卷曲，毛細膽管周圍溶酶體增多等。
肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病機制，目前還不完全清楚，可能與下列因素有關：
(1)自身免疫機制
原發(fā)性膽汁性肝硬化被認為與自身免疫有密切關系，早期見小膽管周圍有淋巴細胞浸潤和小膽管上皮細胞增生和壞死;以后發(fā)展成小膽管周圍纖維組織增生和小葉間膽管萎縮，數(shù)目減少。病人血中抗線粒體抗體、抗小膽管抗體檢出率高，免疫球蛋白濃度高。
(2)滑面內(nèi)質網(wǎng)功能障礙
膽固醇先在肝細胞滑面內(nèi)質網(wǎng)中羥化，再在線粒體中進行側鏈氧化，生成游離型初級膽汁酸(primary bile acibs)，其中主要是三羥基的膽酸(cholic acid)和二羥基的鵝脫氧膽酸(lithochocholic acid)很少。游離型膽汁酸再與牛磺酸或甘氨酸結合，形成結合型初級膽汁酸(如牛磺膽酸或甘氨膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸或甘氨鵝脫氧膽)，與膽紅素、膽固醇形成親水性強的乳粒，分泌入毛細膽管，經(jīng)膽管排入腸道。膽汁酸鹽在腸內(nèi)受細菌作用，水解脫羥，成為次級膽汁酸(secondary bile acids)，例如牛磺膽酸變?yōu)槊撗跄懰?deoxycholicacid)，甘氨鵝脫氧膽酸變?yōu)槭懰幔缓蟊恢匚杖敫危俳?jīng)過羥化生成膽酸和鵝脫氧膽酸。
肝細胞主動分泌膽汁酸鹽，使毛細膽管內(nèi)滲透壓升高，使水和電解質進入毛細膽管，因此膽汁酸鹽是決定毛細膽管膽汁流量的重要因素，這部分膽汁稱為“膽鹽依賴性膽流”(bile saltdependent bile flow, BSDF)。滑面內(nèi)質網(wǎng)質損，羥化膽固醇功能降低，此時膽固醇直接經(jīng)側鏈氧化而生成大量的石膽酸;從腸道重吸收入肝的石膽酸也增多，而在肝內(nèi)又不能再羥化，因而在細胞內(nèi)石膽酸過多。膽汁酸為兩親性化合物，一端為極性基團(-0H等)，另一端為非極性基團(CH等)，膽酸和鵝脫氧膽酸含羥基較多，極性較高，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性強，較易通過毛細膽管微絨毛分泌入毛細膽管，而石膽酸的羥基少，極性低，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性差，在毛細膽管微絨毛內(nèi)發(fā)生淤積，滲透活性降低，從而使膽鹽依賴性膽流減少，引起肝內(nèi)膽汁淤積。
(3)毛細膽管內(nèi)膽流受到抑制膽鹽分泌可以帶動水分流入毛細血管，這是推動毛細膽管內(nèi)膽管內(nèi)膽汁流動的一個因素。但是，在毛細膽管內(nèi)膽汁流動率中還有40-70%是由另外的因素推動的，叫做“不依賴于膽鹽的膽流(bile salt independent bile flow, BSIF)。BSIF在毛細膽管的膽汁流中似有更重要作用。實驗證明，氨丙嗪、雌激素、特別是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制細胞質膜Na+-K+-ATP酶的物質(如毒毛旋花苷)，可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇(避孕藥)在人可引起肝內(nèi)膽汁淤積，可能是通過抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。
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