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藥品有效期的確定及變更
藥品申請注冊時，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗和長期留樣試驗資料，加速試驗6個月，長期試驗至少12個月。下面是yjbys小編為大家?guī)淼乃幤酚行诘拇_定及變更的知識，歡迎閱讀。
藥品有效期的確定及變更原因
藥品申請注冊時，應(yīng)提供三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品加速試驗和長期留樣試驗資料，加速試驗6個月，長期試驗至少12個月。
其結(jié)果為確定藥品的包裝、貯藏條件和藥品的初步有效期提供技術(shù)支持。
藥品上市后，繼續(xù)對生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行長期留樣的穩(wěn)定性試驗，以確定產(chǎn)品的實際有效期。
由于在注冊階段進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，一般采用中試規(guī)模的樣品，不能完全代表實際生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，因而試驗結(jié)果具有一定局限性;
也有一些企業(yè)為使產(chǎn)品盡快獲得上市批準(zhǔn)，并未進(jìn)行足夠長時間的穩(wěn)定性試驗，沒能考察較長時間內(nèi)藥品的穩(wěn)定性情況。
在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，企業(yè)會采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行加速試驗和長期試驗，依據(jù)后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果，對藥品的包裝、貯存條件和有效期等進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)，因此可能會帶來有效期的變更。
另外，上市后的藥品，還可能會因各種原因?qū)χ苽涔に嚒⑻幏浇M成、原輔料、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，這些變更可能會同時影響藥品的穩(wěn)定性，有必要根據(jù)相應(yīng)的穩(wěn)定性研究結(jié)果，進(jìn)行包括有效期變更在內(nèi)的關(guān)聯(lián)變更申請。
有效期變更的管理
現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)將有效期的變更列為補(bǔ)充申請事項。
藥品有效期的變更包括延長有效期和縮短有效期兩種情況，根據(jù)變更的程度可分為II類變更和III類變更。
若申報品種的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況發(fā)生變化，可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響，屬變更類別程度較高的III類變更，在常規(guī)的穩(wěn)定性考察外，還需進(jìn)行其他相應(yīng)的研究工作。
穩(wěn)定性試驗與藥品有效期
穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗。
影響因素試驗的目的是明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗的條件，同時驗證處方的合理性和分析方法的可行性。
加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的降解情況、確定長期留樣試驗的條件。
長期穩(wěn)定性試驗的目的是確認(rèn)影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況，確定藥品的有效期。
有效期變更的研究一般采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品，按照上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進(jìn)行考察，主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定變更后的有效期。
如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，同時與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，如檢查項目和實驗方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。
延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間，藥品有效期最長不超過5年。
穩(wěn)定性試驗確定藥品有效期的具體要求
影響穩(wěn)定性研究結(jié)果的主要試驗要素包括：溫度、相對濕度、光照、包裝材料、生產(chǎn)規(guī)模、考察項目和分析方法等。
穩(wěn)定性研究中應(yīng)根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，選取在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全和有效的項目，考察項目設(shè)置應(yīng)盡可能全面，應(yīng)能充分反映產(chǎn)品的變化情況。
如“無菌”、“熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素”應(yīng)至少在穩(wěn)定性研究開始和結(jié)束時各檢查一次，“水分”、“pH值”等每個時間點(diǎn)均應(yīng)進(jìn)行考察。
藥品的外觀性狀、理化性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化，可從以下方面進(jìn)行判斷。
1、外觀性狀變化
判斷藥品外觀性狀是否發(fā)生變化，主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中外觀性狀的描述和規(guī)定的范圍。
2、理化性質(zhì)變化
理化性質(zhì)主要包括理化常數(shù)、酸堿度(pH值)、脆碎度、崩解時限、融變時限等。
判斷理化性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥品的質(zhì)量是否發(fā)生變化，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度和藥典通則的相關(guān)規(guī)定。
3、化學(xué)性質(zhì)變化
大多數(shù)情況下，主藥含量可以根據(jù)加速試驗的結(jié)果用反應(yīng)動力學(xué)的方法推算出來，將主藥含量限度定為在整個有效期內(nèi)不低于標(biāo)示量的90%目前也被普遍接受，當(dāng)然，10%的含量變動范圍僅僅適用于主藥降解產(chǎn)物的安全性可以接受的情況。
如果在溫度和主藥含量間沒有找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系，或者藥品性質(zhì)的改變有時間依賴性，則只能對穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。
此時，長期留樣試驗的時間和結(jié)果就是決定產(chǎn)品有效期的唯一依據(jù)。
4、微生物性質(zhì)變化
對非無菌制劑，應(yīng)對其中的微生物進(jìn)行控制。對處方中不含防腐劑的產(chǎn)品，判斷微生物性質(zhì)是否發(fā)生變化主要依據(jù)藥典通則的相關(guān)規(guī)定。
對處方中含有防腐劑的產(chǎn)品，則應(yīng)控制防腐劑的含量，確保其在產(chǎn)品有效期內(nèi)都能發(fā)揮作用;防腐劑的含量變化不受標(biāo)示量90%的限制。
對無菌制劑，應(yīng)進(jìn)行容器密封性挑戰(zhàn)試驗，以確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)達(dá)到無菌要求。但是，微生物性質(zhì)不能從1～2批樣品的研究結(jié)果進(jìn)行外推。
此外，還需注意“有關(guān)物質(zhì)”和“含量測定”檢查時所使用對照品的相關(guān)信息，最好在原始記錄或其他申報資料中注明工作對照品的來源、批號、純度、有效期等。
對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老舊簡單的藥品，若需對有效期進(jìn)行變更，則需要提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性后，再進(jìn)行相關(guān)變更。
藥品保存小訣竅
妙招一：開瓶后，立即丟棄干燥劑
藥品包裝上標(biāo)注的有效期是指藥品在未開封狀態(tài)下的保存期限，一旦打開密封包裝，藥品的使用期限就會明顯縮短。保存藥品的基本原則是密閉、避光。應(yīng)避免將藥品存放在陽光直曬處，更不要放在汽車?yán)铩Ｔ诒４嫠幤返脑瓌t中，保持干燥是非常重要的環(huán)節(jié)。有些藥品包裝內(nèi)有棉球或者干燥劑，開封后，應(yīng)該把它們丟棄，否則它們會吸附水汽，更容易使藥品潮濕變質(zhì)。現(xiàn)在有很多藥品的包裝改進(jìn)了，沒有干燥劑，保存這些藥品時應(yīng)注意保持干燥。
妙招二：小袋藥，盡快用完
有時我們會從醫(yī)院或診所取回分裝到小紙袋中的藥物，這些藥多是從大包裝中拆分出來的，通常都是3—7天的服用量，如用紙袋保存，應(yīng)盡快服完。如果沒用完病就好了或用藥發(fā)生調(diào)整，一般建議丟棄。如果藥品比較貴重，可以將其存放于密封性好的小玻璃瓶中，同樣需要在瓶上貼上標(biāo)簽，寫明藥品名稱、規(guī)格和有效期，避免混淆。
妙招三：大瓶藥用小瓶分裝
如果是100片的大瓶包裝藥，且藥物不能很快用完，可以取少量藥片單獨(dú)置于深色的密封性好的小玻璃瓶中。先服小瓶里的藥，以減少藥片因反復(fù)開啟藥瓶受到污染的機(jī)會。但一定要在新的玻璃小瓶上貼上標(biāo)簽，寫明藥品名稱、規(guī)格和有效期，切忌同其他藥品混淆。
妙招四：“板裝”藥，避免受潮
鋁塑裝藥，即俗稱的“板裝”藥，就是膠囊或藥片被封在獨(dú)立的塑料泡中。這種包裝的干燥性很好，但有些藥一次只需服半片，剩下的半片即使放回包裝也改變了保存環(huán)境。因此，如暫時不用且藥品較貴，最好用深色小玻璃瓶保存。如果間隔不超過24小時就需要再服一次藥，可將藥片放回塑料泡中，但應(yīng)當(dāng)注意存放時遠(yuǎn)離潮濕環(huán)境。還應(yīng)注意，用藥時應(yīng)先將藥片掰好，將剩下的藥片放好后再開始吃藥，防止水沾到剩下的藥片上，使得放回塑料泡中的藥片受潮。
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