靶向抗腫瘤藥物的不良反應及其處理對策

靶向抗腫瘤藥物的不良反應及其處理對策

　　你知道靶向抗腫瘤藥物的不良反應有什么嗎?你對靶向抗腫瘤藥物的不良反應了解嗎?下面是yjbys小編為大家帶來的靶向抗腫瘤藥物的不良反應的知識，歡迎閱讀。

　　1.1 皮膚毒性

　　皮膚毒性多見于靶向作用在表皮生長因子受體(EGFR)的臨床藥物，包括主要用于晚期非小細胞肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼，及主要用于轉移性結直腸癌的人工合成的單克隆抗體如西妥昔單抗、尼莫珠單抗等。該類藥物對皮膚、毛發和指甲具有特殊的毒副反應，最常見的包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、手足綜合征、脫發和色素沉著等，其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥后兩周內出現，多見于頭皮、面部、頸部、胸背部等部位，對于輕度皮疹可局部涂抹皮膚外用藥，同時保持身體清潔及皮膚濕潤，通常可明顯緩解。多靶點的酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼和舒尼替尼亦可引起手足綜合征，發生率分別為30%和19%，其中索拉非尼引發3～4 級手足綜合征的發生率為6%，其表現為痛感強烈、皮膚功能喪失，對于此類患者需要停藥，需待毒性反應降低為1 級后再恢復原用藥劑量。

　　因此，在口服靶向治療藥物之前應先告知病人服藥后可能出現的皮膚不良反應相關癥狀，并叮囑患者養成良好的生活習慣且避免日曬。患者對于皮膚不良反應一般可耐受，其防治首先應確定病變程度，輕度及中度不良反應可進行簡單的臨床處理，不需要更改藥物劑量。而經處理后不能緩解的重度皮疹則考慮減量或者停藥。

　　1.2 心血管毒性

　　心血管不良反應主要包括高血壓、心肌缺血/ 梗死、左心室射血分數下降及Q-T間隔延長等，可發生于多種靶向藥物。單克隆抗體曲妥珠單抗主要應用于人表皮生長因子受體2(HER2)過度表達的乳腺癌患者，心臟的毒性為該藥最常見的不良反應，其主要癥狀包括心悸、氣促、心律失常等。因此，在使用該藥前，應對患者的心功能狀況進行評估，了解患者是否存在心臟疾病，在治療期間應監測左心室功能，當曲妥珠單抗與化療藥物同時使用時，心衰發生率顯著升高，因此應避免同時使用紫杉醇或蒽環類藥物。一旦出現典型的心功能不全時，應停止治療，并積極進行急救處理。

　　抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體貝伐單抗主要影響血管內皮細胞生成和增殖，可顯著增加所有級別高血壓的發生率，其對血壓的影響具有劑量依賴性，高劑量組的發生率顯著高于低劑量組，故對有高血壓病史者要慎用。對于血壓過高的患者，在用藥前應遵循個體化的原則給予抗高血壓藥控制血壓，同時建議在用藥期間監測血壓。舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血壓的發生率，多為輕至中度，在治療期間也應密切注意血壓變化。另外，舒尼替尼引起左心室射血分數下降的發生率約為10%，對于存在慢性心臟疾病，心動過緩和電解質紊亂的患者應慎重選擇并應定期監測心電圖和電解質。

　　1.3 胃腸道毒性

　　此類反應在分子靶向藥物的治療中很常見，包括惡心、嘔吐、食欲減退及腹瀉等癥狀。在使用吉非替尼及厄洛替尼的治療中，40%～60%的患者會發生腹瀉]，并有研究證實對于有消化性潰瘍病史的晚期非小細胞肺癌患者，使用厄洛替尼會增加胃腸道出血的風險。腹瀉一般會持續至治療結束后數日，其嚴重程度常與用藥劑量相關，通常建議患者通過飲食調節減輕癥狀。在用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑克唑替尼的臨床試驗中，最常見的不良反應為惡心與嘔吐，多為1～2 級，大部分患者耐受良好，且采取餐后用藥的方式可以減少其發生。

　　1.4 其它

　　甲磺酸伊馬替尼可引起水腫和水鈉潴留，發生率約為50%，尤以眼瞼水腫常見，輕微水腫可不作任何處理，嚴重水腫則考慮給予利尿劑對癥處理或減停藥;甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼和利妥昔單抗可引起眼瞼炎等癥狀，但程度較為輕微，一般不影響治療;克唑替尼在臨床試驗中常出現視力障礙，包括視覺缺陷、視力模糊及復視等，其不適感會在停藥后消失;使用索拉非尼、吉非替尼、厄羅替尼等藥物可引起口腔黏膜炎及口腔潰瘍，保持口腔衛生及用無刺激性口腔清潔劑進行口腔消毒可預防并治療其相關癥狀。

　　靶向藥物少見的不良反應及其處理

　　2 . 1 血栓栓塞

　　血栓栓塞包括動脈血管栓塞(ATE)和靜脈血管栓塞(VTE)。惡性腫瘤患者是血栓栓塞的高危人群，而主要影響血管內皮細胞生成和增殖的抗VEGF 藥物，可使基質下的促凝血磷脂暴露。因此，使用貝伐單抗會明顯增加ATE 及VTE 的風險。ATE 主要包括腦梗死、短暫腦缺血發作、心肌梗塞等。VTE 主要包括深靜脈血栓、肺栓塞及血栓性靜脈炎等。索拉非尼及舒尼替尼也有心腦血管意外及血栓性疾病的相關報道，臨床應用時應注意觀察。

　　為防止血栓栓塞的發生，在治療期間應鼓勵病人多下床活動，定時對下肢進行局部按摩，并密切監測患者的血壓及血栓栓塞相關癥狀的情況，特別是年齡大于65 歲的老年患者。如出現血栓發生的癥狀和體征，應給予正確的溶栓抗凝治療。一旦發生ATE，應永久停用抗VEGF 藥物。

　　2.2 胃腸道穿孔

　　胃腸道穿孔是少見卻對患者生命具有潛在威脅的不良反應，其典型癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、便秘、發熱等。在貝伐單抗聯合化療藥物的治療中，2%～4%的患者可發生胃腸道穿孔。貝伐單抗與厄洛替尼聯合用藥時亦可增加胃腸道穿孔的風險，已有致死性的胃腸道穿孔報道。

　　目前已知的胃腸道穿孔高危因素包括局部缺血或黏膜破損。因此，患者在治療前應進行風險評估，有慢性炎癥性疾病、消化性潰瘍病史及同時使用皮質類固醇、非甾體抗炎藥都預示著可能發生胃腸穿孔。因此，對出現胃腸穿孔的患者應永久停藥，并請專科醫生會診。

　　2.3 肝毒性

　　多數靶向藥物在肝臟內代謝，肝毒性的具體表現包括膽紅素升高、轉氨酶升高、肝炎等。在使用甲磺酸伊馬替尼治療的最初3 個月，通常會發生轉氨酶升高，而3～4 度轉氨酶升高的發生率為1%～1.5%，現已有患者因嚴重肝損傷導致死亡的病例報道。厄洛替尼經肝臟代謝和膽道分泌，治療過程中易發生肝損傷，最常見的肝臟不良反應為3 或4 級，并有患者在治療中因肝腎綜合征和急性肝功能衰竭而死亡的報道。

　　若轉氨酶值高于正常值上限5 倍，應先中斷甲磺酸伊馬替尼的治療，待轉氨酶恢復正常時可繼續治療，但應減低劑量;而當轉氨酶值再次高于正常值上限5 倍時，應終止治療。

　　若總膽紅素增加1 倍和/ 或轉氨酶增加2 倍，應中斷或停止厄羅替尼的治療。在治療期間應避免合用可導致肝損傷的藥物和食物，如對乙酰氨基酚和乙醇等。

　　2.4 血液學毒性

　　舒尼替尼的不良反應包括具有與化療藥物類似的血液學毒性，主要表現為中性粒細胞減少及血小板減少。在治療期間應叮囑患者注意休息、減少會客、減少感染機會，同時建議復查血象，以便根據患者情況對給藥劑量進行調整。

　　與蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療相關的血小板減少見于大多數患者，一般在用藥的第1～14 天下降，第11 天降至最低值，在第15～21 天恢復用藥前水平。血液學毒性發生率較高，特別是在與其他化療藥物聯合使用時，但也易于控制，可通過預防性血小板輸注減少出血風險，而無需減量治療，但如果患者在治療期間發生4度以上血小板減少，則應暫停使用硼替佐米。

　　2.5 蛋白尿

　　蛋白尿是VEGF 抑制劑共同的不良反應。索拉非尼及舒尼替尼也有患者出現相關性蛋白尿的報道。蛋白尿通常呈可逆性，大多數無癥狀，對于接受VEGF 抑制劑治療的患者應密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對出現蛋白尿的病人應控制其蛋白攝入并囑其注意休息。一旦出現了腎損傷或者腎病綜合征，則必須停藥并進行積極的對癥治療。

　　2.6 神經系統毒性

　　有些靶向藥物的長期應用可導致神經系統的不良反應，其主要表現為頭痛、癲癇發作、嗜睡、肌無力、不同程度意識障礙及視覺異常。影雖然并不常見，但若是發生時處理不當，可使患者留下神經系統后遺癥甚至導致死亡，故應當引起足夠的重視。

　　2.7 呼吸系統毒性

　　間質性肺炎(ILD)主要臨床表現為干咳、不同程度的呼吸困難、限制性通氣障礙及彌散功能減低、伴低氧血癥。多見于口服吉非替尼，一旦確診為吉非替尼所致的ILD，須立即停藥并積極應用高劑量糖皮質激素治療，以避免造成肺部的不可逆病變。另外，有報道指出使用厄羅替尼及硼替佐米亦可引起ILD。

　　用于治療晚期腎癌患者的mTOR 抑制劑依維莫司具有免疫抑制作用，其主要不良反應是非感染性肺炎。對于情況嚴重的患者，可能需要下調劑量或中斷給藥，并使用皮質類固醇進行治療。

　　2.8 甲狀腺功能減退

　　甲狀腺功能減退在使用舒尼替尼的治療中較為常見。在使用舒尼替尼治療期間應注意檢查促甲狀腺激素(TSH)，而在使用其它靶向藥物治療期間如出現相關臨床癥狀，也應進行TSH 的檢查。治療過程中，若TSH>10 mIU·L-1，則可根據患者年齡、有無心臟疾病等因素，及時給予左旋甲狀腺素進行激素替代治療，同時根據臨床及實驗室結果對用藥劑量進行調整。激素替代療法可使以疲乏為主的大部分癥狀得以改善，因此一般不建議減量或停用藥物。

　　應當充分意識到靶向抗腫瘤藥物不良反應的多樣性和嚴重性，注意用藥細節，使這類藥物更好地發揮作用。

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